提到免疫，总会让人联想到由免疫失调引起的疾病，例如病毒感染，自身免疫病类风湿性关节炎，癌症等。实际上，机体的免疫应答受到严格的调控，并存在多种机制预防对自身蛋白的免疫反应。
在过去的20年中，已发现多种细胞外“检查点分子”(免疫检查点)，如CTLA-4、PD-1、LAG-3、TIM-3，它们不仅调节T细胞对机体自身蛋白的反应，也在慢性感染和肿瘤中起作用。
图1.常见的免疫检查点刺激途径和抑制途径[3]
免疫检查点在机体内起着复杂的制衡作用，它们组成了维持自身耐受和协助免疫反应的抑制和刺激途径，刺激途径可促进T细胞的激活，以及效应、记忆和调节性T细胞反应。抑制途径则抑制T细胞激活，并具有调节炎症、耐受性和体内平衡多种作用。
T细胞刺激途径和抑制途径取决于两种信号：
图2.已知检查点分子信号通路[9]
信号1：抗原特异性信号，由肿瘤细胞或肿瘤浸润性APCs(抗原呈递细胞)上的pMHC(主要组织相容性复合物)呈递的肽抗原与TCR结合产生，将细胞外结合事件转化为高度协调的细胞内信号级联反应。
TCR包含与配体结合的可变TCRαβ异二聚体，以及信号转导亚基CD3γ、CD3δ、CD3和CD3ζ，它们包含基于免疫受体酪氨酸的激活基序(ITAM)。pMHC与TCR结合后，通过Lck诱导CD3ζ亚基的ITAM磷酸化，然后触发包括ZAP70活化和LAT(接头蛋白)的磷酸化信号转导事件，最终激活ERK、JNK等途径，并涉及到多个细胞过程，例如增殖、分化、运动、应激反应、细胞凋亡和存活。此时，T细胞还需要第二种共刺激信号才能摆脱这种T细胞无能状态(Anergy)。
信号2：抗原非特异性信号，具体分为共刺激信号和共抑制信号，而免疫检查点又是重要的共刺激和共抑制受体/配体。
共刺激信号，以典型的APC表面配体CD80(B7-1)/CD86(B7-2)和T细胞表面的共刺激性受体CD28作用为例：CD28与CD80/CD86结合产生，并激活共刺激下游通路如PI3K/AKT，T细胞被激活。T细胞被激活后，机体会阻止T细胞持续活化。
同样，T细胞活性减弱也受到两种信号的调控。一种还是上述的信号1，另一种是共抑制信号，即当T细胞激活后，T细胞开始表达共抑制信号，如CTLA-4和PD-1。和CD28一样，CTLA-4也结合CD80或CD86，不过亲和力更高。CTLA-4与CD80或CD86的结合能抑制共刺激，并阻止持续的T细胞活化，切断TCR和CD28下游信号通路。
和CTLA-4与CD28竞争模型不同，PD1与配体PD-L1结合会直接抑制TCR受体信号。
具体来说，PD1在PD-L1结合后，PD-1细胞质尾部的两个酪氨酸残基也被磷酸化，SHP-2(或SHP-1)被募集到PD-1的ITSM(基于免疫受体酪氨酸的开关基序)处，导致TCR和CD28近端信号分子(如ZAP70、PKCθ)去磷酸化，最终抑制TCR信号以及共刺激下游信号传导，如PI3K/Akt和Ras/MAPK/ERK通路，导致糖酵解和氨基酸代谢的下调以及促进脂肪酸氧化。
图3.PD-1主要信号通路[7]
在癌症中，癌细胞通过不同的机制来逃避免疫监视，包括激活抑制抗肿瘤免疫反应的免疫检查点途径。例如，PD-L1经常在肿瘤或肿瘤微环境中表达，以PD-1/PD-L1为靶标的抑制剂能使肿瘤部位的T细胞恢复活力。
在过去十几年中，基于PD-1/PD-L1和CTLA-4开发的抑制剂已经在癌症治疗中取得巨大成功，如PD-1抑制剂Nivolumab(纳武利尤单抗/纳武单抗)、Pembrolizumab(帕博利珠单抗)和CTLA-4抑制剂Ipilimumab(伊匹单抗)。因此，靶向免疫检查点可以说是免疫肿瘤学领域的革命性里程碑。
CTLA-4和PD-1/PD-L是目前研究最广泛的抑制性检查点途径，通过阻断免疫检查点来治疗恶性肿瘤的研究已经扩展到CTLA-4和PD-1/PD-L1之外，如LAG-3、TIM-3、TIGIT、VISTA、B7/H3等抑制性检查点和OX40、ICOS、GITR、4-1BB、CD40等刺激性检查点的靶向药物正处于研发阶段。
图4.基于免疫检查点的联合治疗[9]
大量证据表明，在一些肿瘤和慢性感染中，多个免疫检查点分子在T细胞上共表达(如PD-1常与其他免疫检查点分子的共表达)。因此，除了靶向单个的免疫检查点外，基于免疫检查点的组合治疗也显示出优越的抗肿瘤活性。例如，分子靶向疗法和靶向免疫检查点的组合治疗，在结直肠癌中MEK抑制剂(如Cobimetinib)与PD-L1抑制剂联合治疗，在非小细胞癌中进行KRAS抑制剂(如AMG)与PD-1/L1抑制剂联合治疗等。即使免疫检查点治疗显示出有效的抗肿瘤活性，但一些通过免疫检查点治疗介导的不良事件也不容忽视。
总之，随着新的免疫抑制剂，新的免疫检查点以及合理的联合策略的发现，免疫疗法将会带来更快、更好的癌症治疗效果。
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