文
菠萝
（一）
昨天，新型靶向药瑞派替尼（商品名：擎乐）在中国获批，这是我国首个上市的广谱型KIT/PDGFRA抑制剂。值得一提的是，这个药年5月刚刚在美国获批。中国现在和国际接轨越来越快，这个药的上市“时差”还不到一年。
瑞派替尼在中国和美国获批的适应证都是晚期胃肠间质瘤（英文缩写为GIST）的四线治疗，也就是用于对一线的伊马替尼、二线的舒尼替尼、三线的瑞戈非尼都耐药的患者。
胃肠间质瘤（GIST）属于罕见肿瘤，但中国人口基数大，每年依然有2~3万人发病。以往，这些多重耐药的患者基本上没有任何办法。现在，瑞派替尼带来了新的希望。
在3期大型双盲对照试验中，使用安慰剂的患者，无进展生存期只有1个月，而瑞派替尼把它延长到了6.3个月。
患者的总生存是判断新药效果的*金标准。从数据来看，也有明显的获益趋势。瑞派替尼组的中位生存期是15.1个月，而对照组只有6.6个月。在一年的时候，瑞派替尼组有65.4%的患者还活着，对照组只剩下25.9%。
考虑到入组的都是经历了至少3轮靶向药而耐药的晚期患者，这些数据让人欣喜，因此结果发表在《柳叶刀·肿瘤学》杂志上，同时也在中国和美国都顺利获批上市。
美国和中国的临床指南都已经更新，瑞派替尼成为了晚期胃肠间质瘤的四线治疗新标准。
（二）
胃肠间质瘤（GIST）主要出现在50岁以上的中老年，年轻人中很少。到目前为止，还没有发现明确的发病原因，随机性很大，因此很难预防。
它的治疗方式主要是手术和靶向药。
如果是早期患者，可以用手术治疗，但中国患者不少属于中晚期，不适合直接手术。更糟糕的是，化疗对于胃肠间质瘤没啥用，因此，在年之前，晚期的胃肠间质瘤，就等同于着绝症。
幸运的是，年，伊马替尼（也就是著名的格列卫）被获批上市用于胃肠间质瘤的治疗，彻底改变了这些患者的命运。很多人可能都不知道，格列卫不仅能治疗《我不是药神》里提到的慢粒白血病，也是治疗胃肠间质瘤的“神药”。
为什么伊马替尼（格列卫）会对胃肠间质瘤有效呢？
因为基因检测发现，胃肠间质瘤里约90%都是由于KIT或PDGFRA突变导致的，其中KIT突变最常见，占了约80%。这俩蛋白位于细胞膜上，负责把外界的一些信号送到细胞内，调节细胞生长等功能。正常情况下，它们都被严格控制，处在休息状态，除非外面有信号说：“现在天时地利人和，细胞可以分裂一下子了！”
但是一旦突变后，KIT/PDGFRA基因就失控了，不再受到调控，开始疯狂地给细胞释放生长信号，久而久之，就带来了肿瘤。
科学家发现，如果能开发靶向药，抑制突变的KIT/PDGFRA蛋白功能，就能控制胃肠间质瘤生长。
正巧，伊马替尼就能干这事儿，它是第一代的KIT/PDGFRA靶向药。
伊马替尼真的很厉害。在它出现之前，晚期胃肠间质瘤患者的中位生存期只有1年
左右，但随着靶向药出现，50%以上的患者肿瘤用药后都显著缩小，中位生存期也一下子就提高到了4~5年，带来了革命性的突破。
一种致死率很高的癌症，由于科学的进步，突然就看到了希望。
但和别的靶向药类似，伊马替尼也面临耐药的问题，有的患者是一开始就不响应，有的患者是用了一段时间后就不行了。一半左右的患者会在两年之内出现疾病进展。
研究发现，这主要是因为肿瘤细胞的KIT或者PDGFRA基因产生了新的突变，比如KIT基因如果出现VA突变，伊马替尼就抑制不住了。
为了解决这些耐药问题，科学家后来又找到了新的KIT/PDGFRA的靶向药，包括二线靶向药舒尼替尼，和三线靶向药瑞戈非尼。它们对一部分导致伊马替尼耐药的突变有效，因此能解决一些耐药的问题。
但还是不够。因为道高一尺魔高一丈，癌细胞总能找到办法来耐药。比如，如果进化出DV或者DH突变，连舒尼替尼和瑞戈非尼也不行了。
而且晚期胃肠间质瘤还有个特点，就是它的进化和基因突变模式非常复杂。同一个耐药的患者体内，有可能事实上同时存在多个不同的肿瘤，对于转移的晚期患者，可能每个转移灶的肿瘤突变都不一样。
这就带来了巨大的问题：如果靶向药只对一些耐药突变有效，可能导致患者体内一些肿瘤得到控制，但另一些肿瘤却继续生长，还是会影响患者生活质量和生存时间。
靶向药和癌细胞不断进行着猫抓老鼠的游戏。为了更好地解决耐药问题，我们亟需广谱的，能抑制更多KIT/PDGFRA突变的靶向药。
（三）
长话短说，经过很多年的科研，还真被科学家找到了。这次上市的瑞派替尼就是其中的优秀代表。
和伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼相比，瑞派替尼有着全新的作用机制。它属于“开关调控抑制剂”，抑制KIT和PDGFRA靶点的方式，和以前的靶向药不同。
它通过结合致癌蛋白上一个叫“开关口袋”的位置，能锁定“活化环”，同时把致癌蛋白锁定在关闭状态。
这个生物学具体机制，真要说起来就太复杂了。它涉及到激酶蛋白的三维结构和分子工作原理，这里就不展开了。大家可以看下面这个简化的科普视频。反正简单地说，就是不让致癌蛋白干活。
总之，大家只要记住，由于瑞派替尼和靶点的结合方式不同，所以癌细胞进化出来的，对以前各种KIT/PDGFRA靶向药耐药的突变，就不一定能逃过瑞派替尼了。
年结缔组织肿瘤学会的年会上，瑞派替尼两项基于INVICTUS研究的分析结果公布，证实既往接受过三线或以上治疗的晚期胃肠间质瘤患者表现出非常大的耐药突变异质性，而瑞派替尼则能够广泛抑制耐药突变，对入组的各种耐药突变都有效。
这就是它最大的特点和优势。
（四）
瑞派替尼这次获批四线治疗只是一个开始。由于它广谱的特性和可控的副作用，使用的场景可能会进一步提前。
从理论和目前看到的早期数据来说，我个人看好瑞派替尼成为重要的二线用药选择，也就是在伊马替尼耐药后，直接使用。当然，这得有临床研究数据支持。目前这项代号为INTRIGUE的3期临床研究正在进行，瑞派替尼和舒尼替尼直接头对头比较，看谁用在二线治疗更好，期待它的结果。
同时，瑞派替尼这样的新型KIT/PDGFRA靶向药，未来的发挥发展空间也绝不只是晚期胃肠间质瘤。KIT/PDGFRA突变在多个肿瘤类型中都存在，包括一部分的全身性肥大细胞增多症、肥大细胞白血病、生殖细胞肿瘤、脑胶质瘤、软组织肉瘤等等。
它们能否也从瑞派替尼中获益？代号为NCT的临床研究正在回答这个问题（
